Модели S-класса всегда находились в авангарде автомобильной промышленности, и Mercedes-Benz W221 не стал исключением. Он был больше своего предшественника W220 как по габаритам, так и по внутреннему пространству, а в его дизайне было много общего с роскошным Maybach. В салоне W221 стало больше дорогих материалов: кожи, дерева и металла, а такие функции, как навигация, аудио, видео, CD/DVD, климат-контроль (HVAC), система ночного видения, телефон, телевизор и массаж сидений были сконцентрированы на центральном 8-дюймовом дисплее системы COMAND. Остальные элементы управления находились на руле (селектор автоматической трансмиссии, голосовое управление Linguatronic, адаптивный ограничитель скорости Speedtronic, круиз-контроль Distronic Plus с радаром) и на дверных панелях (электроприводы сидений, зеркал, багажника, дверей и стёкол). В комплектацию также входили сиденья Drive-Dynamic, меняющие форму при прохождении поворотов, автоматически затемняющиеся стёкла, электронный стояночный тормоз, система Keyless Go, парктроник или камера заднего вида, датчики дождя и света, контроль дальнего света, система обнаружения разметки и знаков ограничения скорости, система Attention Assist (определяющая усталость водителя), и стереосистема Harman/Kardon Logic7 с 14-ю динамиками.

У предыдущего S-класса W221 унаследовал несколько электронных систем: Electronic Stability Program (ESP) для компенсации недостаточной или избыточной поворачиваемости, антиблокировочную (ABS) и противобуксовочную (ASR) системы, Brake Assist Plus (равномерно распределяющую тормозное усилие), Pre-Safe Plus (реагирующую на угрозу столкновения), Night View Assist (инфракрасная камера ночного видения) и трэкшн-контроль. Стандартной для W221 была пневматическая подвеска Airmatic с электронным управлением, но на топовых модификациях её заменяла более продвинутая система Active Body Control (ABC). Автомобиль комплектовался 7-ступенчатой автоматической коробкой передач 7G-Tronic, за исключением 12-цилиндровых версий с высоким крутящим моментом, справиться с которым могла только 5-ступенчатая трансмиссия. Модель предлагалась как в заднеприводном варианте, так и с системой полного привода 4MATIC.

Первый концепт нового S-класса был представлен на Франкфуртском автосалоне 2005 г. и назывался Mercedes-Benz Vision S320 BlueTec Hybrid, что указывало на скорое появление гибридной версии люксового седана. Такая версия поступила в продажу в 2009 г. как S400 Hybrid. Она оснащалась 3.5-литровым бензиновым двигателем V6 мощностью 279 л.с. в паре с электромотором мощностью 20 л.с. и литий-ионным аккумулятором. Машина потребляла бензина 12 л/100 км в городе и 9 л/100 км на шоссе. Более экономичной была дизельная модификация S320 CDI/S350 CDI с технологией BlueEFFICIENCY, которая приводилась в движение 3-литровым битурбированным V6 мощностью 235 л.с., а также 4-цилиндровый турбодизельный S250 CDI мощностью 204 л.с. Также предлагались модификация S420CDI/S450 CDI с 4-литровым турбодизельным V8 мощностью 320 л.с. и гибридный S300 BlueTec Hybrid с 3-литровым дизельным V6 и электромотором суммарной мощностью 265 л.с. Линейка бензиновых силовых агрегатов состояла из 3-литрового V6 мощностью 231 л.с. (S280/S300), 3.5-литрового V6 мощностью 272/306 л.с. (S350), 4.7-литрового V8 мощностью 340/435 л.с. (S450) и 5.4-литрового V8 мощностью 388 л.с. (S500/S550). На вершине модельного ряда стоял Mercedes-Benz S600 с 5.5-литровым битурбированным V12 мощностью 517 л.с., который был доступен в бронированном варианте Guard и как лимузин Pullman Guard.

В высокопроизводительных модификациях S63 AMG и S65 AMG Mercedes-Benz W221 обладал характеристиками суперкара. Первая из них оснащалась 6.2-литровым атмосферным мотором V8 мощностью 525 л.с., вторая - 6-литровым битурбированным V12 мощностью 612 л.с. Обе они имели легкосплавные диски AMG, специальные шины, аэродинамические бамперы, модифицированную выхлопную систему, усиленные тормоза, светодиодные фары и спортивную отделку салона.