В 1998-2005 гг. Mercedes-Benz S-класса базировался на платформе W220. Он был меньше и легче своего предшественника W140, но имел такой же просторный салон и находился на уровень выше по техническому оснащению. Дизайн автомобиля в целом продолжал тему модели W210, но в нём присутствовали некоторые общие детали с хэтчбэком А-класса. W220 получил такие инновации, как пневматическая подвеска Airmatic с адаптивной системой демпфирования (ADS) и Active Body Control (ABC), регулировавшими дорожный просвет и жёсткость подвески в зависимости от скорости и дорожных условий, система деактивации цилиндров Active Cylinder Control, ксеноновые фары и светодиодные тормозные сигналы, реагировавшая на угрозу столкновения система безопасности PRE-SAFE, электронная система курсовой устойчивости (ESP), Brake Assist, круиз-контроль Distronic с функцией поддержания заданного расстояния до впереди идущего автомобиля, ограничитель скорости Speedtronic, дистанционное зажигание, датчики дождя и света, передний и задний парктроник, автоматически закрывающиеся двери, стёкла и багажник, система управления аудио, навигацией, телефоном и телевизором COMAND с функцией распознавания речи Linguatronic, 8 подушек безопасности и электрически регулируемые сиденья с памятью, подогревом, вентиляцией и массажем.

Mercedes-Benz W220 предлагался с короткой (2964 мм) и длинной (3086 мм) колёсными базами в бензиновых модификациях S280, S320, S350, S430, S500 и S600. Первые три из них оснащались моторами V6 мощностью 197, 224 и 245 л.с. соответственно, на S430 и S500 стояли двигатели V8 мощностью 279 и 306 л.с. Под капотом флагманского S600 находился 5.8-литровый V12 мощностью 367 л.с., в 2002 г. заменённый 5.5-литровым битурбированным V12 мощностью 500 л.с. В Европе большим спросом пользовались турбодизельные модификации S320 CDI (197 л.с.) и S400 CDI (250 л.с.) с непосредственным впрыском Common rail. Самыми дорогими были версии S-класса от AMG: S55 AMG с 5.4-литровым V8 мощностью 354 л.с. (с нагнетателем - 500 л.с.), S63 AMG (2001) с 6.3-литровым V12 мощностью 444 л.с. и S65 AMG (2005) с 6-литровым битурбированным V12 мощностью 612 л.с. В стандартную комплектацию W220 входила 5-ступенчатая (с 2003 г. - 7-ступенчатая) автоматическая коробка передач, а в качестве опции можно было заказать систему полного привода 4Matic. Объём продаж модели составил 485000 ед.