Во 2-й пол. 30-х гг. на соревнованиях Гран-при 8-цилиндровые Alfa Romeo стали значительно отставать от немецких 12-ти и 16-цилиндровых болидов. Итальянской компании потребовался двигатель V12, который она разработала в 1936 г. и установила на шасси модели 8C-35 (Tipo C). Объём мотора составил 4064 см3, мощность - 370 л.с. Силовой агрегат имел угол развала цилиндров 60º, четыре верхних распредвала и нагнетатель Рутса. Благодаря мастерству Тацио Нуволари Alfa Romeo 12C-36 выиграла американский Кубок Вандербильта и три незначительных гонки из серии Гран-при (в Милане, Модене и Пенья Рин), а также заняла 2-е место в Монце и 3-е на Нюрбургринге.

К следующему сезону автомобиль был усовершенствован. Кроме небольших изменений в шасси основная работа касалась двигателя. Его объём увеличили до 4475 см3 и установили два нагнетателя вместо одного, что серьёзно отразилось на мощности: она выросла с 370 до 430 л.с. Эти улучшения не принесли команде Alfa Romeo новых побед, за исключением четырёх национальных Гран-при: Милана (Тацио Нуволари), Валентино (Антонио Бривио), Неаполя (Джузеппе Фарина) и Геновы (Карло Феличе Тросси).

Даже в модернизированном варианте Alfa Romeo 12C-37 не могла сравниться с "серебряными стрелами" Mercedes-Benz. Кроме того, в 1937 г. из Alfa Romeo ушли Феррари и Яно, а в 1938 г. Нуволари присоединился к команде Auto Union. Миланская фирма попыталась ещё раз вернутся в Гран-при в 1938 г., но опять безрезультатно. В соответствии с введёнными ограничениями объёма до 3 л. все гоночные модели были перестроены. Теперь серия Tipo C включала 8-цилиндровую Alfa Romeo 308, 12-цилиндровую 312 и 16-цилиндровую 316. Мощность этих автомобилей составляла соответственно 295, 320 и 350 л.с. После войны Alfa Romeo участвовала только в классе Voiturette с 1.5-литровой Tipo 158.