В 1936 г. большинство гонок Гран-при выиграла команда Auto Union, что заставило инженеров Mercedes-Benz к следующему сезону подготовить замену модели W25. Работу над проектом возглавил Рудольф Уленхаут, который полностью пересмотрел конструкцию машины. Прежде всего он обратил внимание на то, что у W25 была слишком жёсткая подвеска, и впервые предложил сделать пружины более мягкими, а амортизаторы - жёсткими. Кроме того, качающаяся задняя ось была заменена системой DeDion с шарнирными трубками, продольными торсионами и фрикционными амортизаторами. Mercedes-Benz W125 получил прочную трубчатую раму овального сечения из никель-хром-молибденовой стали и одноместный неокрашенный алюминиевый кузов с улучшенной аэродинамикой.

До 1938 г. правила Гран-при не ограничивали объём силового агрегата, поэтому рядный 8-цилиндровый двигатель Mercedes-Benz с двумя верхними распредвалами был увеличен до 5663 см3 и теперь выдавал 595 л.с. С такой производительностью Mercedes-Benz W125 оставался самым мощным гоночным автомобилем до середины 60-х гг. В отличие от предыдущих компрессорных моторов, в нём нагнетатель был установлен не перед, а после карбюратора, и подавал топливную смесь непосредственно в цилиндры. Двигатель работал на смеси метанола, этанола и бензина. Обычный Mercedes-Benz W125 легко разгонялся до 300 км/ч, а его аэродинамическая версия W125 Rekordwagen с 5.6-литровым мотором V12 мощностью 736 л.с. в 1938 г. на автобане Франкфурт-Дармштадт установила рекорд скорости на трассе общего пользования - 433 км/ч, не побитый до сих пор.

Первый выход Mercedes-Benz W125 на трассу закончился победой Германа Ланга в Гран-при Триполи 1937 г. Следующие две гонки - Avusrennen и Eifelrennen - не принесли значительных результатов, кроме 2-го и 3-го мест на Нюрбургринге. Аналогичными были итоги американского Кубка Вандербильта и Гран-при Бельгии. Всё изменилось, когда W125 был оборудован новой компрессорной системой. Рудольф Караччиола снова стал чемпионом Европы, выиграв Гран-при Германии, Швейцарии, Италии и Чехии. В Гран-при Монако, Швейцарии, Италии и Донингтоне Mercedes-Benz W125 занимал первые три места. Но это был единственный год доминирования W125: в 1938 г. правила Гран-при ограничили объём двигателей до 3 л., и модель выбыла с чемпионата.