В 2009 г. Mercedes-Benz W212/S212 заменил предыдущее поколение седанов и универсалов Е-класса (W211/S211), а Mercedes-Benz А207/С207 - купе и кабриолеты CLK-класса. Объединение двух моделей в рамках одного Е-класса было сделано с целью унификации платформы и упрощения системы наименований. В плане дизайна W212 отличался более острыми и динамичными очертаниями, чем у предшественника, с двойными фарами треугольной формы и характерным для "понтонов" 50-х гг. изгибом над задними колёсными арками. Новый Е-класс получил некоторые передовые технологии от модели S-класса W221: устройство слежения за состоянием водителя, систему распознавания разметки и дорожных знаков, адаптивную подвеску с Direct Control и активные сиденья, а также программу электронной стабилизации (ESP) и климат-контроль в стандартной комплектации. На выбор предлагались 6-ступенчатая механическая или 7-ступенчатая автоматическая коробки передач с задним или полным (4MATIC) приводом. С 2010 г. Mercedes-Benz W212 был доступен в следующих модификациях:

Бензиновые:

• E200 CGI BlueEFFICIENCY (S4 с турбонаддувом, 1.8 л, 184 л.с.);
• E250 CGI BlueEFFICIENCY (S4 с турбонаддувом, 1.8 л, 204 л.с.);
• E300 BlueEFFICIENCY (V6, 3.0 л, 252 л.с.);
• E350 BlueEFFICIENCY (V6, 3.5 л, 306 л.с.);
• E400 HYBRID (V6+электромотор, 3.5 л, 331 л.с.);
• E500 (V8, 5.5 л, 388 л.с.);
• E500 BlueEFFICIENCY (V8 с двумя турбонаддувами, 4.7 л, 408 л.с.);

Дизельные:

• E200 CDI BlueEFFICIENCY (S4, 2.1 л, 136 л.с.);
• E220 CDI BlueEFFICIENCY (S4, 2.1 л, 170 л.с.);
• E250 CDI BlueEFFICIENCY (S4, 2.1 л, 204 л.с.);
• E300 CDI BlueEFFICIENCY (V6, 3.0 л, 231 л.с.);
• E300 BlueTEC HYBRID (S4+электромотор, 2.1 л, 231 л.с.);
• E350 CDI BlueEFFICIENCY (V6, 3.0 л, 265 л.с.);
• E350 BlueTEC (V6, 3.0 л, 211 л.с.);

С 2009 по 2013 гг. модификация E63 AMG, предназначенная только для седана и универсала, оснащалась 6.2-литровым атмосферным двигателем V8 мощностью 525 л.с., 7-ступенчатой автоматической трансмиссией SPEEDSHIFT MCT, спортивной адаптивной подвеской AMG RIDE CONTROL, 3-ступенчатой ESP, задним диффузором с хромированными выхлопными трубами, спортивной отделкой интерьера, 18-дюймовыми легкосплавными дисками AMG и шинами 255/40 R18 спереди и 285/35 R18 сзади. 

В 2013 г. Е-класс получил новое оформление фронтальной части со светодиодными фарами в единых блоках и решёткой радиатора с трёхлучевой звездой в центре, а также дополнительное оборудование: системы Collision Prevention Assist, Attention Assist, Distronic Plus, Brake Assist, PRE-SAFE Plus, Active Lane Keeping Assist, Adaptive Highbeam Assist Plus, Active Parking Assist, Active Blind Spot Assist, Traffic Sign Assist и камеру на 360°, выводящую на дисплей изображение машины с птичьего полёта. Mercedes-Benz E63 AMG сохранил прежнее обозначение, но под капотом у него был установлен 5.5-литровый битурбированный мотор V8 мощностью 525 л.с. (557 л.с. в Performance package).