В 1954 г. появилась вторая модель Mercedes-Benz с понтонным кузовом - седан 220а (W180), разработанный на удлинённой платформе Mercedes-Benz 180 (W120) с колёсной базой 2820 мм. Этот автомобиль имел достаточно передовую для 50-х гг. конструкцию: несущий кузов, полностью независимую подвеску и гидравлические барабанные тормоза на всех колёсах. Под капотом стоял рядный 6-цилиндровый карбюраторный двигатель OHC объёмом 2195 см3 и мощностью 85 л.с. С 1954 по 1956 гг. было продано 25937 седанов 220а, после чего был запущен в производство Mercedes-Benz 220S (W180) с модернизированным 2.2-литровым мотором мощностью 100 л.с. (105 л.с. с двумя карбюраторами). 220S был доступен с 4-ступенчатой механической коробкой передач с рычагом на рулевой колонке или этой же трансмиссией с автоматическим сцеплением Hydrak

В 1956 г. к седану 220S присоединились 2-дверные версии купе и кабриолет, которые имели ниспадающие хромированные молдинги на боковинах и продолговатые задние фонари. Параллельно с W180 в 1958-1960 гг. выпускался Mercedes-Benz 220SE (W128), также доступный в версиях седан, купе и кабриолет. Основанием для отдельного индекса был 2.2-литровый 6-цилиндровый двигатель с алюминиевой головкой мощностью 115 л.с., оборудованный механическим впрыском топлива Bosch. В остальном это был тот же 220S, за исключением роскошного кожаного салона и таких опций, как усилитель руля, электрические стеклоподъёмники и кондиционер. В США кабриолет 220SE стоил $8091 - на одном уровне с Cadillac Eldorado Biarritz. В общей сложности компания выпустила 55279 седанов 220S, 3429 купе и кабриолетов 220S, 1974 седана 220SE и 1942 купе и кабриолета 220SE.