BMW M5 2004-2009 гг. была самой популярной из всех модификаций 5-й серии с буквой "M". В этом поколении компания продала 19523 седана (E60) и 1025 универсалов Touring (E61). Седан был представлен на Женевском автосалоне 2004 г. и поступил в продажу в сентябре, а универсал последовал за ним только в 2007 г., причём в США он не поставлялся. Обе машины отличались от более дешёвых версий Е60/Е61 увеличенными воздухозаборниками в переднем бампере, выпуклыми колёсными арками, четырьмя выхлопными трубами, вентиляционными отверстиями в передних крыльях и 19-дюймовыми легкосплавными дисками. В остальном они повторяли дизайн базовой 5-й серии, разделяя с ней заднеприводную платформу с колёсной базой 2888 мм и ряд алюминиевых панелей кузова. Под капотом стоял специально разработанный для этой модели полностью алюминиевый двигатель V10 DOHC (S85) объёмом 4999 см3, с углом развала 90° и переменными фазами газораспределения (Double-VANOS). Его удельная мощность впервые преодолела отметку 100 л.с./литр.

BMW M5 - первый седан бизнес-класса, на котором получили применение технологии из Формулы-1 (в 2006-2009 гг. BMW участвовала в Чемпионате мира с командой Sauber). Прежде всего, это касалось 7-ступенчатой автоматизированной механической трансмиссии SMG III от Getrag, переключавшей передачи за 65 миллисекунд. Она могла работать как в автоматическом, так и в ручном (секвентальном) режиме, и управляться с помощью селектора на консоли или подрулевых лепестков. Чтобы владелец мог адаптировать её к собственному стилю вождения, система Drivelogic предлагала 11 различных программ настройки. Автомобиль также имел кнопку "Power", позволявшую задействовать сразу всю мощность двигателя (500 л.с.) или ограничить её до 400 л.с. Вместе с тем в комплектацию входили динамический контроль стабильности (DSC), контроль пуска, электронное управление амортизаторами (EDC), адаптивный круиз-контроль и другие функции, доступные для 5-й серии. Максимальная скорость ограничивалась электроникой на отметке 250 км/ч.