В 2000 г. Mercedes-Benz C-класса последним из модельного ряда распрощался со старым угловатым дизайном Бруно Сакко и был оформлен в общем стиле с E-классом W210 и S-классом W220, который включал слитые двойные овальные фары, треугольные задние фонари и полукруглые боковые окна. В этом поколении к 4-дверному седану (W203) и 5-дверному универсалу (S203) присоединился ещё один кузов – трёхдверный хэтчбэк SportCoupe (CL203), после 2008 г. выделенный в самостоятельный CLC-класс. Линейка моторов C-класса была очень широкой: рядные 4-цилиндровые на бензине с нагнетателем (C180 Kompressor, C200 Kompressor, C230 Kompressor) или прямым впрыском (C200 CGI), двигатели V6 на бензине (C280, C350) или с функцией Flex Fuel на сжиженном газе (C230, C240, C320) и турбодизели с прямым впрыском Common Rail, рядные 4-цилиндровые (C200 CDI, C220 CDI), рядный 5-цилиндровый (C270 CDI) или V6 (C320 CDI). Все эти двигатели были доступны с 6-ступенчатой механической и 5-ти или 7-ступенчатой автоматической коробкой передач. Большинство модификаций имели задний привод, за исключением полноприводных C240 и C320 4MATIC.

Подразделение AMG выпустило две высокопроизводительных модификации C-класса W203: одну бензиновую, другую дизельную. Первая называлась Mercedes-Benz C32 AMG и оснащалась 3.2-литровым компрессорным мотором V6 мощностью 354 л.с. в паре с 5-ступенчатой автоматической трансмиссией. У второй, Mercedes-Benz C30 CDI AMG, под капотом стоял 3-литровый рядный 5-цилиндровый турбодизель мощностью 231 л.с. В основном эти машины производились в кузове седан, а универсалы и SportCoupe строились по индивидуальному заказу. Не добившись ожидаемого увеличения продаж, в 2004 г., после фейслифтинга, компания AMG сократила ассортимент до одной модификации – Mercedes-Benz C55 AMG. Она получила 5.4-литровый атмосферный мотор V8 из старого поколения, родственный мотору C43 AMG (W202). Чтобы вместить его в моторный отсек, потребовалось удлинить переднюю часть автомобиля, как у CLK55 AMG. В комплектацию также вошли 5-ступенчатая автоматическая коробка передач AMG Speedshift, усиленная подвеска и четыре выхлопных патрубка. Обладая мощностью 367 л.с. и крутящим моментом 510 Нм, Mercedes-Benz C55 AMG разгонялся до 100 км/ч за 4.7 с, а его максимальная скорость была ограничена на отметке 250 км/ч.