В 1955 г. Maserati разработала целых четыре модели для участия в Чемпионате мира по спортивным автомобилям: 150S, 200S, 250S и 300S. Все они оснащались 4-х или 6-цилиндровыми атмосферными двигателями с двумя верхними распредвалами (DOHC), независимой передней подвеской на двойных поперечных рычагах, задней подвеской Де Дион, трубчатой рамой и алюминиевым кузовом родстер от Fantuzzi. В сезоне 1956 г. эти машины показали неплохие результаты в своих классах, но в общем зачёте они всегда уступали таким конкурентам, как Ferrari 315S/335S, Jaguar D-Type и Aston Martin DBR1. Как следствие, для сезона 1957 г. инженеры Витторио Беллентани, Джулио Альфьери, Валерио Колотти и Медардо Фантуцци подготовили более мощные автомобили Maserati 350S и Maserati 450S, первый из которых получил 3.5-литровый рядный 6-цилиндровый мотор мощностью 325 л.с., а второй - 4.5-литровый V8 мощностью 400 л.с. и 5-ступенчатую механическую коробку передач.

Всего на заводе было построено 3 ед. Maserati 350S и 9 ед. Maserati 450S. 6-цилиндровая модель служила в качестве прототипа для испытаний двигателя Maserati 3500 GT, а позже и 3.5-литрового V12 мощностью 335 л.с., с которым она заняла 5-е место в 1000 км Буэнос Айреса 1957 г. Более перспективная Maserati 450S с экипажем Мосс/Фанхио не смогла завершить эту гонку из-за поломки сцепления, но затем она наверстала упущенное в 12-ти часах Себринга, где Жан Бехра и Хуан-Мануэль Фанхио заняли 1-е место в целом. В гонке Mille Miglia Жан Бехра врезался в грузовик, а Стирлинг Мосс сошёл с дистанции со сломанной педалью тормоза. В следующих двух гонках британца снова постигла неудача: в 1000 км Нюрбургринга у него отвалилось колесо, а в 24-х часах Ле-Мана сломалась задняя ось. Затем последовала победа Бехры в Гран-при Швеции, но финальная гонка Гран-при Венесуэлы закончилась тройной катастрофой, в которой были уничтожены два экземпляра Maserati 450S и один экземпляр Maserati 300S. По итогам сезона победа в чемпионате досталась Ferrari.

Самая первая Maserati 450S с номером шасси #4501 проходила испытание в 1956 г. в Mille Miglia и Гран-при Швеции и соревновалась в 1000 км Буэнос-Айреса 1957 г., после чего её вернули на завод. Для участия в Ле-Мане 1957 г. автомобиль был оснащён аэродинамическим кузовом купе, построенным в ателье Zagato по проекту британского конструктора Фрэнка Костина. Машина оказалась медленнее стандартного родстера и не смогла закончить гонку, поэтому в конце 1957 г. она была модифицирована в ателье Fantuzzi с изменением номера шасси на #4512. Впоследствии Maserati 450S Costin Zagato Coupe была отреставрирована в мастерской Faralli & Mazzanti.