Mercedes-Benz R-класса (W251) был полноразмерным минивэном с 5-дверным кузовом универсал, намного превосходившим по габаритам модели A и B-класса. Он дебютировал в виде концепта Vision GST (Grand Sports Tourer) на Детройтском автосалоне 2002 г. Автомобиль выпускался с 2005 по 2014 гг. на заводе AM General в Вэнсе (Алабама) и был доступен на рынках США, Европы и Китая, где он продавался до 2017 г., уже произведенный в Мишаваке (Индиана). R-класс разделял платформу с кроссоверами M-класса (W164) и GL-класса (X164) и предлагался в двух вариантах колёсной базы: 2980 мм или 3215 мм. Короткую версию можно было купить только на европейском рынке. Большинство модификаций минивэна имели полный привод, хотя с 2007 г. существовал и заднеприводный вариант. Под капотом устанавливались бензиновые моторы V6 объёмом 2996 см3 (R280/R300) или 3498 см3 (R350), V8 объёмом 4966 или 5461 см3 (R500) и дизельный V6 объёмом 2987 см3 (R280/R300/R320/R350 CDI), все в комплекте с 7-ступенчатой автоматической коробкой передач 7G-TRONIC.

В 2007 г. Mercedes-Benz выпустил самую бестолковую машину со значками AMG – высокопроизводительный минивэн Mercedes-Benz R63 AMG. Концепт-кар под названием Vision R63 AMG был представлен на Франкфуртском автосалоне в сентябре 2005 г., а серийная версия – на Североамериканском международном автосалоне 2006 г. Доступный как с короткой, так и с длинной базой, автомобиль оснащался 6.2-литровым двигателем M156 V8 мощностью 510 л.с., 7-ступенчатой автоматической​​трансмиссией AMG Speedshift 7G-TRONIC с подрулевыми кнопками для ручного переключения передач, системой полного привода 4MATIC, спортивной выхлопной системой, заниженной пневматической подвеской Airmatic, увеличенными тормозами и 20-дюймовыми легкосплавными дисками с шинами 265/45 R20. Максимальная скорость была ограничена электроникой на отметке 250 км/ч или 275 км/ч в пакете AMG Driver's Package, а разгон до 100 км/ч составлял 5.1 с, несмотря на большую массу универсала. Однако вес распределялся между передней и задней осями в пропорции 40:60, и, с учётом громоздкости кузова, управляемость R63 AMG оставляла желать лучшего. Из-за низких продаж компания сняла модификацию с производства уже через год, выпустив всего 200 экземпляров.