Lexus LS четвёртого поколения (2006-2017) примечателен во многих отношениях. О том, что он станет первым в мире гибридным автомобилем представительского класса, стало известно на Токийском автосалоне 2005 г. во время дебюта концептуального седана Lexus LF-Sh. Через год в Детройте была представлена серийная модель в базовой комплектации - Lexus LS 460, оснащённый 4.6-литровым мотором V8 мощностью 380 л.с., первой в отрасли 8-ступенчатой автоматической коробкой передач и задним приводом. Вскоре на автосалоне в Нью-Йорке 2006 г. состоялась презентация нового флагмана - Lexus LS 600h L. Эта модификация получила гибридную систему HSD (Hybrid Synergy Drive) наподобие той, которая ранее использовалась в Toyota Prius и Lexus RX 400h. Бензиновый двигатель V8 с прямым впрыском и функцией VVT-iE, объёмом 4969 см3 и мощностью 395 л.с., был дополнен вспомогательным электромотором мощностью 50 л.с., что в сумме давало 445 л.с. и экономию топлива на уровне 9.3 л/100 км. Система работала в сочетании с бесступенчатой электронно управляемой трансмиссией CVT, постоянным полным приводом и комплектом никель-металл-гидридных аккумуляторов. На американском рынке автомобиль был доступен только с длинной колёсной базой (3091 мм), а в Японии и Европе продавалась и стандартная версия LS 600h с колёсной базой 2969 мм.

На Lexus LS 460 и LS 600h впервые получили применение такие технологии, как интеллектуальная система помощи при парковке (машина сама парковалась в выбранное место, водитель только нажимал педаль тормоза), система предупреждения столкновений APCS (реагировала торможением как на транспортные средства, так и на пешеходов), система предупреждения о сходе с полосы движения и система слежения за состоянием водителя (подавала звуковой сигнал, если водитель долго не смотрел на дорогу). В комплектацию также входили адаптивная пневматическая подвеска AVS, усовершенствованная система контроля устойчивости Vehicle Dynamics Integrated Management (VDIM), радиолокационный круиз-контроль, 4-зонный климат-контроль с датчиками температуры тела, система ночного видения, камера заднего вида, светодиодные фары ближнего света, электроприводы сидений, рулевой колонки и зеркал с памятью, подогрев сидений и руля, сенсорный дисплей на консоли, GPS-навигация с жёстким диском, голосовым управлением и поддержкой Bluetooth и аудиосистема премиум-класса Mark Levinson мощностью 450 Вт с 19-ю динамиками, плюс откидные столики, 9-дюймовые экраны развлекательной системы DVD и сиденья с массажем для задних пассажиров. 

Эксклюзивный Lexus LS 600h L с кузовом ландоле, оборудованным съёмным прозрачным куполом над задними сиденьями. Был изготовлен бельгийским ателье Carat Duchatelet по случаю свадьбы князя Монако Альберта II и Шарлен Виттсток в 2011 г. После церемонии бракосочетания был выставлен в Океанографическом музее княжества Монако.