В античной мифологии грифонами назывались существа с головой и крыльями орла и туловищем льва. Возможно, Джотто Биццаррини назвал свой суперкар Iso Grifo, чтобы подчеркнуть сверхъестественное сочетание американской производительности и итальянского стиля. С появлением этой модели грифон украсил и герб марки Iso Rivolta, создавая своеобразную пародию на гарцующего жеребца Феррари, с которым Биццаррини вёл борьбу с тех пор, как покинул его компанию в 1961 г. Некоторые эксперты называют Iso Grifo самым красивым автомобилем класса GT, и они не далеки от истины. Но Iso Grifo так и не смогла оставить заметный след в истории автомобилестроения, в отличие от её конкурентов Ferrari и Maserati.

Прототип под названием Iso Grifo A3/L был впервые представлен в 1963 г. на автосалоне в Турине. Его разработал инженер Джотто Биццаррини для владельца компании Iso Autoveicoli Ренцо Ривольты. Платформа была позаимствована у серийной модели Iso Rivolta GT, но колёсная база сократилась с 2700 до 2500 мм. Передняя подвеска на двойных поперечных рычагах со стабилизатором поперечной устойчивости, задний мост Де Дион с механизмом Уатта и дисковые тормоза на всех колёсах остались без изменений. Двигатель V8 327 от Chevrolet Corvette объёмом 5354 см3 был установлен за передней осью и соединён с 4-ступенчатой механической коробкой передач Borg Warner (в качестве альтернативы предлагались 5-ступенчатая механическая трансмиссия ZF и 3-ступенчатая автоматическая Turbo-Hydramatic).

Биццаррини не ограничился заказом Ривольты на новую спортивную модель и в том же 1963 г. построил её гоночную версию Iso Grifo A3/C с более мощным двигателем и аэродинамическим кузовом, изготовленным фирмой Пьеро Дрого. Эта машина стала камнем преткновения между Биццаррини и Ривольтой, что закончилось уходом Биццаррини из компании Iso и переименованием Grifo A3/C в Bizzarrini 5300 GT. В то же время Ренцо Ривольта оставил за собой право на использование названия Grifo, под которым в 1965 г. была выпущена серийная версия прототипа Iso Grifo A3/L. Она предлагалась в двух модификациях, обозначенных в соответствии с мощностью двигателя: GL300 и GL365. В 1968 г. в продажу поступила модификация Iso Grifo 7 Litri, оснащённая большеблочным мотором Chevrolet V8 427 мощностью 435 л.с., с которым максимальная скорость автомобиля достигала 300 км/ч.

Двухместный алюминиевый кузов купе спроектировал молодой дизайнер Джорджетто Джуджаро из ателье Bertone. Спереди он имел двухсекционную решётку радиатора и сдвоенные круглые фары, сзади - обтекаемую крышу фастбэк с панорамным стеклом и отсечённый хвост с прямоугольными фарами. В изогнутых передних и задних крыльях были прорезаны воздуховоды для охлаждения тормозов. В 1964 г. в Турине была показана открытая версия Iso Grifo Spider, но в серию она не пошла. Абсолютное большинство выпущенных автомобилей представляли собой купе, за исключением 17-ти экземпляров с кузовом тарга: 13-ти из первой серии и 4-х из второй. Модификация 7 Litri отличалась большим прямоугольным воздухозаборником на капоте, добавленным, чтобы вместить массивный двигатель. 

В 1970 г. поступила в производство вторая серия Iso Grifo с более низким носом и полуприкрытыми фарами. Базовая модификация получила 5.7-литровый двигатель V8 350 мощностью 300 л.с., а высокопроизводительная Can Am - 7.5-литровый V8 454 мощностью 395 л.с. В 1972 г. оба мотора были заменены 5.8-литровым V8 Boss 351 мощностью 330 л.с. от Ford Mustang. В 1974 г. выпуск суперкара прекратился в связи с банкротством компании Iso. За всё время было построено 413 единиц Iso Grifo (322 экземпляра 1-й серии и 78 экземпляров 2-й), в том числе 90 единиц модификации 7 Litri.